Den tidligere superskurk Gru, hans bedårende piger og de uforudsigelige, morsomme minions vender tilbage sammen med en række helt nye, sjove karakterer. Den altid foretagsomme Gru har lagt sit liv som forbryder bag sig for at opfostre Margo, Edith og Agnes, og det giver Gru, Dr. Nefario og de gule minions en masse fritid. Men lige da Gru er ved at vende sig til sit nye liv i forstaden, kommer en superhemmelig organisation, som bekæmper ondskab over hele verden, forbi og beder om hjælp. Det er nu op til Gru og hans nye makker Lucy Wilde at finde ud af, hvem der står bag en spektakulær forbrydelse og fange ham. Verdens tidligere største skurk må trods alt kunne fange den, som forsøger at overtage hans plads.