Melissa McCarthy swoją karierę rozpoczynała jako komik. Występowała z wieloma kabaretami, równocześnie wysyłając swoje zdjęcia do różnych agencji aktorskich i ucząc się w "The Actors Studio" w Nowym Jorku. Melissa wystąpiła w filmach słynących z wyborowej obsady, między innymi: "The Life of Dave Gale" (Kevin Spacy, Kate Winstlett), "White Oleander" (Michelle Pfeiffer), "Pumpikn" (Christina Ricci), "The Third Wheel" (Ben Affleck), "The Kid" (Bruce Willis). Oprócz tego wystąpiła również w "Aniołkach Charliego", "Go" i niezależnej produkcji "God".