Het voormalige schurken team van Megamind, The Doom Syndicate, is teruggekeerd. Onze nieuw gekroonde blauwe held moet nu de kwade schijn ophouden totdat hij zijn vrienden (Roxanne, Ol' Chum en Keiko) kan verzamelen om te voorkomen dat zijn voormalige kwaadaardige teamgenoten Metro City naar de maan lanceren.